Пол человека не всегда определяется набором хромосом

Группа биологов МТИ (Московского технологического института) сообщила об обнаружении нового «полового переключателя» в геноме млекопитающих. Удаление маленького кусочка размером 500 пар оснований в геноме мышиных эмбрионов с мужским генотипом XY заставило их развиться в самок. Этот эксперимент напоминает, что граница между мужским и женским полом вовсе не такая жесткая и предзаданная, как мы привыкли думать. Все, что изначально определяет разницу между полами, — это наличие или отсутствие у эмбриона Y-хромосомы, однако в XX веке врачи столкнулись с ситуациями, когда ее носителями оказывались женщины.

С 1968 года все женщины, участвующие в крупных международных спортивных соревнованиях, таких как, например, Олимпийские игры, должны были проходить генетическое тестирование, чтобы подтвердить свой пол. По замыслу организаторов, это делалось, чтобы исключить мошенничество и уравнять возможности всех участниц женских состязаний. В 1985 году испанская чемпионка по барьерному бегу Мария Хосе Мартинес-Патино приехала на Всемирную Универсиаду в японском городе Кобе, где ее попросили сдать анализ на половую принадлежность.

Как рассказывает сама Мартинес-Патино в журнале Lancet, она росла и выглядела как обычная девушка. Более того, за два года до Универсиады она уже прошла проверку на Международном чемпионате по легкой атлетике в Хельсинки и получила «сертификат о феминности». Однако по результатам хромосомного теста, проведенного в Кобе, врачи сделали вывод, что Мария генетически является мужчиной с кариотипом (хромосомным набором) XY. От соревнований ее отстранили и лишили всех полученных ранее наград.

Поводом для введения обязательного тестирования на принадлежность к женскому полу для профессиональных спортсменок стала история с Дорой Ратьен — немецкой легкоатлеткой, участницей Олимпийских игр 1936 года. Как выяснилось после игр, Дора была мужчиной, который, осознанно или нет, обманывал оргкомитет. Через несколько лет после этого всех участниц начали осматривать врачи, а с развитием технологий визуальные осмотры заменили на анализ крови с проверкой кариотипа.

Наверняка с 1968 по 1996 год, пока для всех соревнующихся женщин действовало обязательное тестирование на половую принадлежность, генетические аномалии, подобные случаю Марии Мартинес-Патино, были выявлены неоднократно. Однако история Мартинес-Патино, по ее собственному желанию, стала достоянием общественности. Несмотря на то, что решение о дисквалификации вскоре было отменено благодаря протестам, в 1992 году Мария закончила спортивную карьеру и стала ученым — политологом и борцом за права спортсменок. Во многом благодаря ее усилиям обязательное тестирование отменили как процедуру, унижающую человеческое достоинство и способную привести к тяжелой психологической травме.

Тем не менее спортивные комитеты оставили за собой право проводить анализы в «подозрительных» случаях. В последние годы в качестве повода для отвода спортсменок от соревнований стали называть гиперандрогенизм, который характеризуется высоким уровнем тестостерона в крови женщин. Однако дисквалифицированные по этой причине индийская бегунья Дьюти Чанд и южноафриканская атлетка Кастер Семеня смогли через суд доказать свое право выступать на Олимпийских играх за женскую сборную. Основным доводом защиты стало отсутствие доказанной связи между концентрацией тестостерона в крови и спортивными результатами. В настоящее время под давлением активистов Международный Олимпийский комитет смягчил требования и допускает даже выступление за женскую сборную трансгендерных людей.

В начале эмбрионального развития у зародышей вне зависимости от хромосомного набора, образовавшегося при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом, половая система закладывается одинаково и предоставляет возможности для развития как женской, так и мужской половой системы. В частности, у зародыша формируются одновременно вольфов и мюллеров протоки, которые потом превращаются в семяпровод у мужчин и матку с фаллопиевыми трубами и влагалищем у женщин. Половые железы (гонады) эмбриона не дифференцированы и содержат первичные половые клетки, которые могут превратиться как в клетки яичников, так и в клетки семенников.

Для того чтобы запустить развитие желез по мужскому пути, необходима Y-хромосома, точнее, единственный ее ген под названием SRY (sex-determining region Y). Этот ген кодирует фактор транскрипции, то есть белок, управляющий экспрессией других генов. Включение гена SRY на определенной стадии развития приводит к дифференциации первичных клеток-предшественников в клетки Сертоли — вспомогательные клетки семенников. Клетки Сертоли продуцируют анти-мюллеров гормон, подавляющий развитие мюллерова протока в женский половой тракт. Кроме того, они продуцируют факторы, способствующие развитию семенника, появлению в нем предшественников сперматозоидов и созреванию клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон. С участием тестостерона вольфов канал трансформируется в семявыводящий проток, а под действием его производной — дигидротестостерона — происходит дифференциация наружных половых органов по мужскому типу.

Если Y-хромосома есть, но SRY по какой-то причине не сработал, «по умолчанию» происходит активация факторов транскрипции WNT4 и RSPO1, определяющих развитие женской половой системы: дифференциация предшественников во вспомогательные клетки яичников (гранулезные клетки), образование ооцитов и фолликулов. В отсутствие анти-мюллерова гормона и тестостерона внутренние и наружные половые органы дифференцируются по женскому типу, а вольфов канал редуцируется.

Система определения пола с участием Y-хромосомы появилась у млекопитающих около 300 миллионов лет назад (по другим данным, около 160 миллионов лет назад) и характерна для большинства из них (но не всех). Скорее всего, в процессе эволюции половые хромосомы произошли из пары идентичных соматических хромосом в результате того, что одна из них приобрела функции определения мужского пола. X- и Y-хромосомы не могут обмениваться участками между собой так, как это делают остальные пары хромосом, поэтому ДНК на Y-хромосоме не может ремонтироваться за счет рекомбинации. Это делает ее уязвимой к накоплению мутаций и деградации.

Система определения пола XX/XY характерна для млекопитающих, однако у животных существуют и другие варианты. К примеру, у некоторых насекомых система похожа на нашу, за исключением того, что Y-хромосомы у них нет. Они используют систему XX/XO, где самки несут две X-хромосомы, а самцы — одну. Развитие гонад в этом случае определяется дозой генов, расположенных на половой хромосоме. У общественных насекомых многие особи являются гаплоидными, то есть несут одинарный набор хромосом вместо двойного. Они развиваются из неоплодотворенных яиц и становятся самцами. Особи с двойным набором хромосом становятся самками.

У птиц и многих рептилий пол определяется парой хромосом ZZ и ZW, причем ZW соответствует женскому полу. Как определяется запуск мужской или женской программы развития, до конца не известно — вероятно, в этом участвуют гены DMRT1 на Z-хромосоме и FET1 и ASW на женской хромосоме W. Впрочем, у некоторых видов рептилий, например у аллигаторов, пол определяется не специальной хромосомой, а условиями окружающей среды,в частности температурой, при которой происходит развитие эмбриона.

В результате деградации за миллионы лет, прошедшие со времени появления половых хромосом, Y-хромосома потеряла подавляющее большинство генов. Сейчас она кодирует всего 50 белков, в то время как на X-хромосоме содержится более тысячи генов. Ученые подсчитали, что если Y-хромосома будет терять ДНК с такой же скоростью, через 5-10 миллионов лет она исчезнет.

Впрочем, сравнение последовательностей Y-хромосомы человека и шимпанзе показало, что за время с момента расхождения видов (около шести миллионов лет назад) некоторые гены шимпанзе на этой хромосоме приобрели вредные мутации и «сломались», в то время как у человека они по-прежнему функциональны. Это позволяет надеяться, что у человека Y-хромосома перестала уменьшаться или, по крайней мере, делает это с замедленной скоростью.

Не только половые хромосомы

Если для переключения пола необходим единственный ген SRY, что же обнаружили ученые? SRY кодирует белок, запускающий целый каскад нижестоящих реакций. Основной его мишенью является ген SOX9. Этот ген также кодирует фактор транскрипции и необходим для дифференцирования и функционирования клеток Сертоли. Для того чтобы запустить процесс, количество Sox9 в эмбриональных половых железах должно достигнуть определенного критического значения, но, как показали ученые ранее, одного SRY для этого недостаточно. Чтобы усилить экспрессию SOX9, нужны удаленные регуляторные участки, называемые энхансерами (что в переводе и значит «усилители»).

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне обнаружили усилитель под кодовым названием Enh13, который подключается к работе раньше всех остальных и без которого Sox9 не накапливается в нужном количестве. Этот участок размером всего 557 пар оснований находится на 17 хромосоме, на значительном удалении от подконтрольного ему гена SOX9, и идентифицировать его оказалось очень сложно. Как сообщают ученые, трансгенные мыши с мужским генотипом XY и удаленным Enh13 развивались по женскому типу. Этот кусочек ДНК оказался консервативен у млекопитающих — он же, по-видимому, вносит вклад в определение пола и у людей. По крайней мере у некоторых пациентов с генотипом XY, но «обращенным» полом, усилитель отсутствовал из-за выпадения кусочка 17-й хромосомы.

В последнее время ученые пришли к выводу, что именно ген SOX9, а не SRY, является ключевым фактором для развития половых желез по мужскому типу. Возможно, за пять миллионов лет SRY передаст свои функции активации SOX9 какому-нибудь другому белку, и тогда существование мужского пола не будет зависеть от сохранения Y-хромосомы, о котором говорилось в предыдущем параграфе.

Вероятно, при активации женской программы экспрессия SOX9 активно подавляется с участием своего «женского антагониста» — гена FOXL2, который экспрессируется в гранулезных клетках яичника. Если ген FOXL2 сломан, у эмбриона возможно развитие семенников вместо яичников. Поэтому, справедливости ради, надо отметить, что «случайно» стать мужчиной с женским генотипом тоже возможно. Однако если не-мужчины с генотипом XY рождаются с частотой 1 на 3000 новорожденных, не-женщины с генотипом XX появляются в семь раз реже. Иногда это происходит из-за случайного «прыжка» гена SRY на X-хромосому.

Состояния, когда фенотипический, гонадный (то есть определяемый наличием соответствующих половых желез) и хромосомный пол не соответствуют друг другу, называют расстройствами формирования пола (DSD — Disorders of sex development). Они, как правило, приводят к бесплодию и часто — к нарушению формирования половых органов, поэтому фактический пол таких людей определить бывает сложно и в научной литературе их называют интерсексуальными. Свой социальный и паспортный пол они определяют исходя из своего мировоззрения и окружения.

Помимо мутаций в генах SRY и SOX9 идентифицированы мутации более чем десятка генов на соматических хромосомах, нарушения работы которых в процессе развития плода могут привести к DSD. Многие расстройства происходят из-за сбоя в работе эндокринной системы. Распространенная причина DSD — синдром нечувствительности к андрогенам. Именно такой диагноз в конечном итоге был поставлен Марии Хосе Мартинес-Патино, а также джазовой певице Иден Этвуд. При полной нечувствительности к тестостерону они фенотипически «на сто процентов» являются женщинами, несмотря на наличие Y-хромосомы и сформированные семенники. Частичная резистентность к мужским гормонам приводит к формированию смешанного фенотипа.

Более распространенный синдром — избыточная продукция мужских половых гормонов в результате нарушения работы коры надпочечников (адреногенитальный синдром). Люди с этим синдромом выглядят избыточно маскулинно вне зависимости от генотипа, а у женщин бывают деформированы гениталии. Возможно, жертвами именно этого синдрома — и Олимпийского комитета — стали спортсменки, дисквалифицированные с международных соревнований за избыточный уровень тестостерона.

Дарья Спасская по материалам сайта https://nplus1.ru/material

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *